🗒 Anteckningar Gabriel

Kolesterolsyntes

Källor till kolesterol

• Föda: ägg, kaviar (kolesterolrika)
• Nysyntes:
  • Alla celler kan syntetisera kolesterol.
  • Lever ansvarar för ca 10% av kolesterolsyntesen.
• Kolesterolhalter i blodet regleras via nysyntes-hastighet.
  • Regleringen är effektiv men försämras med ålder.
  • Kroppen kan variera syntesen beroende på kostens innehåll av mättade fetter och kolesterol.

Kolesterol är viktigt för steroidhormoner, DNA, cellmembran och utsöndras huvudsakligen i gallsyror.

Acetyl-CoA som utgångspunkt

Kolesterolsyntes sker i cytosolen och utgår från acetyl-CoA:

• Acetyl-CoA bildas i mitokondrien från nedbrytning av fettsyror, kolhydrater och alkohol.
• Acetyl-CoA transporteras till cytosolen via citratshunten:
  • Acetyl-CoA + oxalacetat → citrat (mitokondrie)
  • Citrat transporteras ut och klyvs av ATP-citratlyas → acetyl-CoA + oxalacetat.

Läkemedel som hämmar ATP-citratlyas blockerar transport av acetyl-CoA → minskar kolesterol- och fettsyrasyntes.

Acetyl-CoA roll

• Vid svält → ketonkroppar.
• Normalt → TCA-cykeln, fettsyrasyntes, kolesterolsyntes.

---

Frågor

1. Nämn två källor till kolesterol, var i cellen syntesen sker, vilka celler som kan syntetisera det och hur halterna regleras.
2. Varför är kolesterol viktigt? Vilka är acetyl-CoA:s källor och varför måste det transporteras ut ur mitokondrien? Vilken roll kan läkemedel ha?

---

Kolesterolsyntes – steg

Inledande steg

1. Acetyl-CoA + Acetyl-CoA → Acetoacetyl-CoA (4C)
   Enzym: Acetyl-CoA acetyltransferas 2

Första irreversibla, hastighetsbestämmande steget

2. Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA → HMG-CoA
   Enzym: HMG-CoA syntas
3. HMG-CoA → Mevalonat
   Enzym: HMG-CoA reduktas
   • Reduktion
   • Hastighetsbestämmande enzymet i syntesen

Det finns två pathways, där skillnaden är när C24 reduceras. Slutprodukten är alltid kolesterol.

Kolesterol och dehydrokolesterol

• Kolesterol: membranlipid, steroidhormoner, gallsyror.
• Dehydrokolesterol: oxiderad form, saknar en väteatom → prekursor för D-vitamin.

---

Frågor

5. Beskriv kort hur acetyl-CoA omvandlas till en viktig metabolit i kolesterolsyntesen.
6. Vilka steg ingår i syntesen och vilket är hastighetsbestämmande?
7. Vilka två pathways finns och vad skiljer kolesterol från dehydrokolesterol i funktion och struktur?
8. Var sker kolesterolsyntes?

---

Reglering av HMG-CoA reduktas (HMGR)

Fyra huvudmekanismer:

---

1. Transkriptionsreglering – SREBP

• SREBP är en membranbunden transkriptionsfaktor i ER.
• Kolesterolhalter styr aktivering.
• Vid låga sterolhalter:
  • SREBP förs till Golgi.
  • Klyvs av S1P och S2P → aktiv N-terminal → till kärnan → ökar transkription av syntesgener (t.ex. HMGR).
  • Scap och Insig 1/2 reglerar transport.
• Vid höga kolesterolhalter:
  • Kolesterol binder Scap → konformationsändring.
  • Scap-SREBP binder Insig → fastnar i ER → ingen aktivering.

Insig 1 & 2

• Insig 1 uttryck ökar via SREBP (negativ feedback), har kort halveringstid.
• Insig 2 regleras inte av SREBP och har lång halveringstid.

---

2. Post-translationell nedbrytning

(ubiquitinering av HMGR)

• Höga nivåer av kolesterolintermediärer → Insig binder HMGR → ubiquitinering → proteasomal nedbrytning → minskad syntes.

---

3. Translationell kontroll

• Högt kolesterol → färre polysomer på HMGR-mRNA → minskad translation → mindre enzym.

---

4. Fosforylering / defosforylering

• Fosforylerad HMGR → inaktiv.
• Defosforylerad HMGR → aktiv.
• Insulin → defosforylering → ↑ syntes.
• Glukagon/adrenalin → fosforylering → ↓ syntes.

Squalene monooxygenase (SM)

• Transkriptionellt reglerad av SREBP2.
• Nedbryts via ubiquitinering vid högt kolesterol.
• Regleringen gör SM delvis oberoende av HMGR.

---

Frågor

19. Förklara de fyra huvudmekanismerna för reglering av HMGR.
20. Vad står SM för och varför är dess reglering delvis oberoende av HMGR?

---

Tre huvudmekanismer för reglering av intracellulärt kolesterol

1. Lagring – Kolesterolestrar (CE)

• Kolesterol + fettsyra via ACAT → kolesterolestrar lagras i lipiddroppar.
• ACAT 1:
  • Finns i flesta celler.
  • Stimuleras av hög kolesterolhalt.
• ACAT 2:
  • I enterocyter & hepatocyter.
  • Stimuleras av insulin och proinflammatoriska cytokiner.
  • Bryts ned vid låga lipidnivåer.

---

2. Upptag och utsöndring

• NPC1L1: membranprotein i tarm/lever → kolesterolupptag, regleras via SREBP2.
• NPC1: intracellulärt transportprotein.
• Lipoproteiner:
  • Kylomikroner exporterar kolesterol från enterocyter.
  • LDL transporterar kolesterol till vävnader.
  • Låg intracellulär kolesterol → fler LDL-receptorer → mer upptag.

---

3. Omvandling till gallsyror – utsöndring

• Enda sättet att eliminera överskottskolesterol.
• Gallsyror modifieras (t.ex. med glycin) → blir amfipatiska och kan bilda miceller.

Enterohepatiska cykeln

• 95% gallsyror återabsorberas i distala ileum.
• Transporteras tillbaka till levern för återanvändning.
• Läkemedel kan minska återupptaget men har ofta biverkningar.

---

Frågor

21. Förklara i detalj tre mekanismer som reglerar intracellulärt kolesterol utöver HMGR.
22. Vad är enterohepatiska cykeln?