Kolesterol – omsättning, funktion och reglering (tentafokus)

1. Källor till kolesterol

Exogent (från födan)
- Kolesterolrika livsmedel (t.ex. ägg, inälvsmat).
- Tas upp i tarmen, packas i kylomikroner → lymfa → blod → lever/vävnader.
Endogent (nysyntes)
- Alla celler kan syntetisera kolesterol.
- Lever + tarmepitel står för stor del av syntesen på organismnivå.
- Syntes sker i cytosol + SER.
- Utgångssubstrat: acetyl-CoA (från glykolys, β-oxidation, ev. alkohol) som först måste ut ur mitokondrien via citratshunten.
Viktig tentapoäng
- Merparten av kroppens kolesterol kommer normalt från endogen syntes, inte från födan.
- Kolesterol kan inte brytas ned hela vägen till CO₂/acetyl-CoA hos människa – måste elimineras via gallan.

Membranfunktion
- Ingår i alla cellmembran.
- Justerar membranets fluiditet/stelhet beroende på koncentration.
Prekursorfunktion
- Utgångsmaterial för steroidhormoner (kortisol, aldosteron, könshormoner).
- 7-dehydrokolesterol i huden → D-vitamin (via UV-ljus).
- Prekursor till gallsyror i levern.
Övrigt
- Nödvändig komponent i lipoproteiner.

Inflöde till kroppen
- Föda → tarm → kylomikroner → lever/vävnader.
- Endogen syntes i lever + andra vävnader (VLDL-export från levern).
Transport i blodet
- VLDL → IDL → LDL: transport av kolesterol till perifera vävnader.
- LDL-receptor: medierar upptag av LDL-kolesterol till celler (receptor-medierad endocytos).
- HDL: tar upp överskott av kolesterol från perifera vävnader → ”reverse cholesterol transport” → lever.
Intracellulärt öde
- In i membran.
- Omvandling till steroidhormoner (i endokrina organ).
- Lagring som kolesterolestrar i lipiddroppar.
Utsöndring ur kroppen
- Sker via lever/galla:
  - Kolesterol → gallsyror (primära gallsyror).
  - Mindre mängd utsöndras som fritt kolesterol i gallan.
- Ingen betydande renal utsöndring av kolesterol.

Typisk tentafras: ”Kolesterol utsöndras normalt via levern (gallan) huvudsakligen som gallsyror, i mindre utsträckning som fritt kolesterol.”

Steg
1. Levern syntetiserar gallsyror från kolesterol.
2. Gallsyrorna (konjugerade med glycin/taurin) utsöndras med gallan till tarmen.
3. I distala ileum återupptas ~95 % av gallsyrorna aktivt till portacirkulationen.
4. Gallsyror återförs till levern → återanvänds.
Koppling till kolesterolsyntes
- Förlusten av 5–10 % gallsyror per varv måste ersättas med ny kolesterolderiverad gallsyrasyntes.
- Om det enterohepatiska återupptaget blockeras (resiner m.m.) → levern måste använda mer kolesterol → ökat LDL-upptag från plasma → sänkt plasmakolesterol.

Nyckelord i tentor: ”fritt intracellulärt kolesterol” och ”principiellt olika mekanismer”.

HMG-CoA-reduktas (HMGR) är hastighetsbestämmande i kolesterolsyntes.
Lågt kolesterol → mer aktivt HMGR (↑ syntes).
Högt kolesterol → mindre aktivt HMGR (↓ syntes).
Reglering:
- Transkription (SREBP-2).
- Proteolys (ubiquitinering).
- Translation (färre polysomer vid högt kolesterol).
- Fosforylering (AMPK m.m.).

Tentapoäng:
Den intracellulära kolesterolhalten regleras inte primärt av blodets kolesterolnivå, utan via egen syntes + SREBP-2/HMGR.

Enzym: ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase):
- Kopplar en fettsyra på kolesterol → kolesterolestrar (CE).
- CE lagras i lipiddroppar.
Hög fritt kolesterol → ↑ ACAT → mer lagring → ↓ fritt kolesterol.

Tentapoäng:

”Cellen kan lagra kolesterol i form av kolesterolestrar genom att koppla på en fettsyra” → korrekt.
Processen är inte irreversibel – CE kan hydrolyseras lokalt (kräver inte transport till levern först).

Upptag via LDL-receptor
- Låg intracellulär kolesterolhalt → ↑ LDL-receptorer → mer LDL-kolesterol tas upp.
- Hög intracellulär nivå → ↓ LDL-receptorer.
Efflux via HDL (reverse cholesterol transport)
- Celler i perifera vävnader kan vid överskott:
  - Exportera kolesterol till HDL-partiklar (ABCA1, ABCG1).
  - HDL transporterar kolesterolestrar till levern → gallsyra/fritt kolesterol → galla.

Tentapoäng:

”Celler utanför levern kan göra sig av med överskott av kolesterol genom att överföra det till HDL, som transporterar det till levern” → korrekt.

HMG-CoA-reduktas (HMGR)
- Hastighetsbestämmande steg i omvandlingen HMG-CoA → mevalonat.
- Mål för statiner.
Squalenmonooxygenas (SM)
- Katalyserar första syreberoende steget mot ringstrukturen (squalen → 2,3-oxidosqualen).
- Regleras av kolesterol via transkription (SREBP-2) och proteolys (ubiquitinering).
- Ger en extra kontrollpunkt nedströms HMGR.

Typisk tentasnutt:

”Kolesterolsyntesens hastighet regleras främst via mängden aktivt HMG-CoA-reduktas och squalenmonooxygenas.”

Läge: SREBP-2 är en membranbunden transkriptionsfaktor i ER, associerad med Scap.
Vid lågt kolesterol / steroler
1. Kolesterol släpper från Scap.
2. SREBP-2/Scap-komplexet transporteras till Golgi.
3. Klyvs av två proteaser (S1P, S2P).
4. N-terminal del (transkriptionsfaktorn) går till kärnan.
5. ↑ Transkription av gener för kolesterolsyntes och LDL-receptorer (inkl. HMGR).
Vid högt kolesterol / steroler
1. Kolesterol binder Scap → konformation ändras.
2. Scap-SREBP-2 binder Insig i ER-membranet → fastnar där.
3. Ingen klyvning, ingen aktivering → ↓ HMGR, ↓ LDL-receptorer.

Detta är den viktigaste transkriptionella reglermekanismen för HMGR i tentorna.

Beskriv översiktligt kolesterolets omsättning i kroppen:
varifrån kolesterol kommer, två viktiga funktioner och hur kroppen kan göra sig av med överskottskolesterol.
Beskriv kortfattat två huvudsakliga, principiellt olika mekanismer
genom vilka cellen reglerar mängden fritt intracellulärt kolesterol.
Förklara den transkriptionella regleringen av HMG-CoA-reduktas
via SREBP-2, och hur denna reglering påverkas av höga respektive låga kolesterolhalter.
Beskriv kortfattat det enterohepatiska kretsloppet
och förklara hur det kopplar till kolesterolsyntes och plasmakolesterol.
Ge exempel på tre viktiga funktioner av kolesterol i kroppen
(minst en strukturell och en som prekursor till andra molekyler).
Beskriv två olika sätt
på vilka celler utanför levern kan hantera ett överskott av kolesterol.